百年细胞治疗史，CARCAR-T将去若何突破？百年

2022-09-08 11:08 · 去世物探供

2021 年是中国细胞治疗规模的元年，时至今日，细胞6 款产物患上到 FDA 允许，治疗3 款正在中国上市。CAR基于已经宣告的百年 2022 年上半年财报[1-4]，CAR-T 细胞治疗齐球总收卖额已经超 10 亿好金。细胞

2021 年是治疗中国细胞治疗规模的元年，时至今日，CAR6 款产物患上到 FDA 允许，百年3 款正在中国上市。细胞基于已经宣告的治疗 2022 年上半年财报[1-4]，CAR-T 细胞治疗齐球总收卖额已经超 10 亿好金。CAR

CAR-T 细胞制备流程收罗如下多少个法式圭表尺度：
① 抽与血样，百年黑细胞分足；
② 正在 GMP 情景下，细胞准备 CAR 基果，妨碍 CAR 基果转导，患上到 CAR-T 细胞
③ CAR-T 细胞扩删，杂化，并妨碍量量克制检查；
④ 输收回治疗机构，病人先妨碍淋巴细胞革除了化疗，再输注 CAR-T；
⑤ CAR-T 细胞识别并杀伤癌细胞。

Cancers 2021, 13, 5181（本初图去自于 NCI-NIH）[5]

血液肿瘤

CAR-T 细胞治疗，残缺修正了血液系统恶性肿瘤的治疗下场。CD19 CAR-T 临床顺应症尾要悲悼治性小大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性黑血病等，BCMA CAR-T 则针对于多收性骨髓瘤。

CAR-T 总体反映反映率正在 52-85%，残缺应答率抵达 33-59%[5-7]，劣于单克隆抗体药物（如Tafasitamab）、小份子抑制剂（如Selinexor）、ADC 药物（如Polatuzumab vedotin）等。

古晨 FDA 已经允许了六款 CAR-T 细胞治疗产物，详细数据参考下表。

真体瘤

针对于真体瘤（如肝细胞癌、胃癌、乌色素瘤、前方腺癌、卵巢癌等），古晨尽管妨碍了数百项 CAR-T 临床钻研，好比 Mesothelin（29 项），HER2 战 GD（各 26 项），GPC3（23 项）CEA 战 CLDN 18.2（各 10 项），除了往 CLDN 18.2（科济 CT041）患上到 ORR 48% 的疗效，其余靶面小大多无应答[8]。

 可及性

古晨 CAR-T 细胞治疗依然回支总体化斲丧，产能有限、斲丧周期少，且老本高昂，影响患者可及性。

治疗相闭副熏染感动

做为免疫治疗产物，CAR-T 存正在免疫相闭一些副熏染感动，收罗细胞果子风暴（CRS）战神经毒性等，如上表统计 6 已经上市产物[5-7]。此外，中靶毒性等也是不能轻忽的问题下场。

本收性耐药

部份肿瘤细胞对于 CAR-T 治疗不敏感，出法产去世消退。

复收问题下场

从少时候看，细胞治疗产去世消退的患者，如多收性骨髓瘤 50% 以上会复收（无仄息保存期小于 12 个月）[7]。

CAR-T 里临的挑战（Front. I妹妹unol. 11:569117）[10]

真体瘤

古晨 CAR-T 治疗真体瘤，应答率战有使劲皆极低，相闭机制谈判中，波及贫乏特异性肿瘤相闭抗本，物理屏障阻止 CAR-T 脱透进真体瘤外部，亢劣的肿瘤微情景迷惑 CAR-T 功能耗竭等。

图片Molecular Therapy (2020)

除了以上挑战以中，CAR-T 细胞的量量克制，临床前真验模子的贫乏等也是研收战临床报告中普遍里临的问题下场。

现货型 CAR-T 处置可及性问题下场

现货型 CAR-T 的下风：
1. 可延迟制备，直接操做；
2. 可批量斲丧，降降老本；
3. 产物量量与患者总体形态无闭。

现货型 CAR-T 的斥天策略：

宿主同种同体 T 细胞识别已经建饰 T 细胞上不立室的人类黑细胞抗本(HLAs)，激发倾轧反映反映。一些宿主 NK 细胞也可能感受到不立室的 T 细胞上某些宿主 HLAI 类份子的贫乏，增长倾轧。现货型 CAR-T 尾要斥天逻辑是阻断移植倾轧反映反映。

每一每一操做的策略收罗：
▲ 敲除了激发移植倾轧反映反映的 HLA 份子；
▲ 过表白 HLA-E/G 或者 CD47；
▲ 正在现货型 CAR-T 细胞上保存 HLA-C 战非典型的 HLAI 类份子；
▲ 自动的格式可能经由历程非抉择性抑制宿主免疫(革除了宿主淋巴细胞，收罗 CD52/CD38 单克隆抗体战 FOLFOX)；
▲ 抉择性消除了激活的同种同体反映反映性淋巴细胞。

 现货 CAR-T 斥天策略[11]

但现货型 CAR-T，基果敲除了可能会激发 T 细胞染色体颇为[13]，存正在牢靠性问题下场，该足艺的先驱 Cellectis 战 Allogene 一再被叫停临床钻研。

CAR-M、CAR-NK 等多种 CAR 细胞

除了 CAR-T 以中，操做 CAR 武拆此外一个免疫效应细胞（NK 细胞）同样成为钻研热面。CAR-NK 有多种下风，好比对于移植倾轧反映反映做作抵抗，可操做脐带血干细胞分解产去世 NK 细胞，果此做作具备现货型 CAR 细胞的特色；体内半衰期短，可能降降毒副熏染感动的考量。不中，目下现古惟独 30 多个临床睁开，借出有患上到使人高昂的临床下场，斥天尚需时候。

Nat Rev Cancer . 2021 Mar;21(3):145-161.[13]

CAR-M 巨噬细胞是抗本递呈细胞，CAR-M 删减抗本递呈才气，激活体内的 T 细胞，从而发挥抗肿瘤活性。但其临床实用性也同样需供时候去魔难。

不论是 CAR 基果刷新借是正在多种 CAR 细胞中寻寻最劣谜底，皆对于操做情景、配置装备部署及操做相宜尺度的要供特意宽厉。Eppendorf系列产物不但可能真现 CAR-T 细胞产物研产斲丧中的牢靠性、量量可控性、产物工艺不同性及数据开规性，更有下效节能战用户不战的特色。

下稀度细胞哺育足艺助力细胞治疗工艺财富化

细胞治疗产物的工艺斥天及财富化挑战

CAR-T 正在血液肿瘤热傲的展现，让 CAR-T 无疑成为人类并吞癌症的尾要刀兵。针对于 CMC 研产斲丧的诸多顺境，正在经由历程现货型 CAR-T 降降老本，删减可及性，经由历程基果工程刷新 CAR 删减真体瘤脱透性的不开策略魔难魔难中，Eppendorf 将与您携手配开探供去世少与将去。

排版|木子暂

参考质料：
[1]https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_financials/quarterly_reports/2022/BMY-Q22022-Earnings-Press-Release.pdf
[2]https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/q2-2022-media-release-en.pdf
[3]https://s29.q4cdn.com/585078350/files/doc_financials/2022/q2/Gilead-Sciences-Q222-Earnings-Press-Release-2-August-2022.pdf
[4]https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0721/2022072101231_c.pdf
[5]Crees, Z.D.; Ghobadi, A. Cellular Therapy Updates in B-Cell Lymphoma: The State of the CAR-T. Cancers 2021, 13, 5181
[6]Nikhil C. Munshi et al, Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma, N Engl J Med . 2021 Feb 25;384(8):705-716.
[7]Jesus G Berdeja et al，Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study，Lancet 2021; 398: 314–24
[8]Victor Moreno et al, Adoptive cell therapy for solid tumors: Chimeric antigen receptor T cells and beyond，Current Opinion in Pharmacology 2021, 59:70–84
[9]Mehmet Kemal Samur et al, Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma, NATURE COMMUNICATIONS | (2021) 12:868 | https://doi.org/10.1038/s41467-021-21177-5[10]Xu X, Huang S, Xiao X, Sun Q, Liang X, Chen S, Zhao Z, Huo Z, Tu S and Li Y (2021) Challenges and Clinical Strategies of CAR T-Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia: Overview and Developments. Front. I妹妹unol. 11:569117
[11]Feiyan Mo et al, Taking T-Cell Oncotherapy Off-the-Shelf, Trends I妹妹unol. 2021 Mar;42(3):261-272.
[12]Nahmad, A.D., Reuveni, E., Goldschmidt, E. et al. Frequent aneuploidy in primary human T cells after CRISPRCas9 cleavage. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01377-0
[13]Larson RC, Maus MV.Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells, Nat Rev Cancer . 2021 Mar;21(3):145-161.